Lexus LS 500h được trang bị hệ thống động cơ gồm động cơ xăng V6 3.5L Dual VVT-i và một mô-tơ điện, cho tổng công suất đầu ra 354 mã lực. Động cơ này sử dụng tối ưu hệ thống điều phối van biến thiên thông minh Kép Dual VVT-i, với thời gian hiệu chỉnh chính xác phù hợp từng điều kiện lái, duy trì mô-men xoắn cao ở mọi dải tốc độ động cơ.

Hệ thống Multi Stage Hybrid của Lexus, một công nghệ mang tính đột phá có thể biến đổi khả năng vận hành của hệ thống truyền động hybrid.

Công nghệ này gắn thêm một hộp số 4 cấp vào hệ thống Lexus Hybrid Drive vốn kết hợp một động cơ xăng V6 3.5 lít và hai mô-tơ điện. Kết quả là chiếc xe phản ứng nhanh nhạy với những thao tác của người lái và vận hành đầy hứng khởi, trong khi vẫn đảm bảo sự mượt mà và tiêu thụ nhiên liệu tối ưu vốn là thế mạnh của động cơ hybrid Lexus.

LS 500h được trang bị một pin hybrid lithium-ion gọn nhẹ. Pin này nhỏ hơn 20% so với pin niken-metal hydride trang bị trên Lexus LS 600h hiện tại, nhưng lại có mật độ điện tích cao hơn. Với việc sử dụng pin lithium-ion, thể tích khoang hành lý của LS 500h được tăng thêm 25 lít so với LS 600h.

Việc ứng dụng công nghệ pin lithium-ion cũng giúp giảm trọng lượng vật liệu, từ đó giảm tổng khối lượng chiếc xe. Điều này góp phần tăng tiết kiệm nhiên liệu, giảm phát thải và tăng khả năng cân bằng xe.

Thiết kế của chiếc xe đã thành công trong việc kết hợp những điểm ưu việt của một chiếc sedan 4 cửa có chiều dài cơ sở lớn với khung gầm trọng tâm thấp của một chiếc coupe, giúp định vị mẫu xe LS hoàn hảo giữa hai phân khúc xe này.

So với LS hiện tại, mẫu xe mới thấp hơn 15 mm, trong khi mui xe trước và sau được hạ thấp tương ứng với 30 và 40mm. LS mới có chiều dài cơ sở 3.125mm, dài hơn 35mm so với LS 600h L hiện tại.

Khoang nội thất ghi dấu ấn của cách thức tiếp cận mới tập trung vào "tiện nghi cấp tiến", kết hợp mỹ học Nhật Bản và thủ công truyền thống trong một không gian sang trọng tân tiến, điển hình như tấm ốp trang trí cửa xe độc đáo. Đáng chú ý là LS 500 đã được vinh danh tại NAIAS với Giải thưởng Thiết kế EyesOn dành cho thiết kế nội thất xuất sắc nhất. 

Một số công nghệ nổi bật được trang bị cho mẫu xe này như; gói Lexus Safety System (với tính năng phát hiện người đi bộ và chủ động đánh lái), Hệ thống Multi Stage Hybrid, Lexus CoDrive - hệ thống kiểm soát vô lăng theo chủ định của người lái và hỗ trợ lái xe liên tục trên đường cao tốc…